Con el artista Jack Kirby, Lee lanzó el equipo Fantastic Four en 1961, y se encargó de crear personajes populares como Spider-Man, X-Men, Hulk y Thor.
Stanley Martin Lieber, quien más tarde acortó su nombre a «Lee» como escritor, fue contratado como asistente de oficina en Timely Comics en 1939 y se convirtió en editor interino de la compañía a principios de los años cuarenta. A principios de la década de los 60, Lee fue llamado por su jefe para crear una serie para Marvel Comics que podría competir con el rival de DC Comics, Justice League of America. Lee eliminó algunas de las convenciones de los superhéroes habituales y con el artista y co-creador Jack Kirby, The Fantastic Four nació en 1961. Tras el éxito de los Cuatro Fantásticos, pronto surgieron una serie de nuevos personajes de Lee y sus compañeros de Marvel, incluidos Hulk, Spider-Man, Doctor Strange, Daredevil y X-Men.
Stan Lee fue promovido a director editorial y editor en 1972. El escritor ha visto a Marvel convertirse en una entidad que ha inspirado hoy en día el entretenimiento cinematográfico taquillero como las franquicias Iron Man, X-Men, Thor y The Avengers.